중외 제약

아토피는 대표적인 난치성 피부질환이다. 안전하고 효과 좋은 치료제가 마땅치 않아 아토피 피부염을 앓고 있는 수많은 환자들이 고통받고 있다. JW가 혁신적인 아토피 신약 개발에 뛰어든 이유다. 2009년 12월, JW는 ‘FR’ 프로젝트에 착수했다. FR은 히스타민의 네 번째 수용체(Fourth Receptor)를 타깃으로 한다는 의미다. 이 수용체에 작용하는 약은 아직 존재하지 않는다. 전 세계적으로 성공한 적이 없는 분야로 고도의 기술과 역량이 요구된다. JW는 다양한 실험을 통해 유효물질·선도물질을 단계적으로 찾고, 임상 단계에 올릴 신약후보물질 ‘JW1601’을 선정했다. 2018년에는 피부질환 분야 글로벌 기업인 레오파마에 JW1601을 기술수출하며 세계무대에 출사표를 던졌다. 레오파마는 지난해 12월 JW1601의 임상 2상에 착수했다. 아토피 피부염 환자를 대상으로 유효성과 안전성을 평가하는 첫 임상시험으로 글로벌 혁신신약을 향한 걸음을 본격적으로 내디뎠다.

| 밤낮 가리지 않는 가려움증, ‘단순 피부질환’ 아니야 |

아토피피부염은 극심한 가려움증과 염증을 동반하는 만성피부질환이다. 유전적, 환경적 요인이 복합적으로 작용해 몸 속 면역체계에 이상이 생기면서 발생한다.

질병관리청에 따르면, 나라마다 아토피피부염의 유병률은 차이가 있지만 어린이 10~20%, 성인 3% 내외 정도로 나타났다. 전 세계 아토피피부염 환자는 1억 명이 넘을 것으로 추정되며, 점차 증가하는 추세다.

아토피피부염은 가려움과 염증이 반복된다. 가려움증으로 인해 환부를 긁어 생긴 상처는 염증과 진물을 유발하고, 이는 2차 감염으로 이어진다. 가려움증에서 파생되는 또 다른 고통이 수면장애다. 집중력 저하와 우울증으로까지 이어진다. 중등도-중증 환자는 가려움증을 넘어 따갑거나 통증을 느끼는 경우도 잦다. 아토피피부염이 단순한 피부 질환이 아닌 이유다.

| 기존 치료제 염증 완화 초점, 미충족 수요 높아 |

기존 아토피피부염 치료제는 염증을 완화시키는데 초점을 두고 있다. 염증 개선으로 가려움증이 어느 정도 개선되지만, 가려움증을 일으키는 신경전달물질을 직접 억제하는 약은 아직 존재하지 않는다.

아토피피부염의 치료는 아토피 유발 인자를 제거하고 피부 장벽의 기능을 회복시키는 것이 핵심이다. 2차 피부 감염증을 예방하기 위해 국소 스테로이드제, 국소 칼시뉴린 억제제, H1 수용체 타깃 항히스타민제 등을 적절히 사용한다. 또 환자의 반응과 증상을 고려해 보습제, 항생제, 면역억제제, 항바이러스제, 자외선 치료도 병행한다.

최근에는 아토피피부염과 관련된 기저 염증의 유발물질을 표적으로 하는 항체신약이 새롭게 개발되었지만, 고가의 치료비가 부담이다. 또 가려움증을 직접 억제하는 기능은 부족하다.

보다 폭넓은 면역 인자 관여하는 JAK 기전을 억제하는 경구용 신약도 개발됐지만, 면역반응 억제에 따른 심각한 심장질환, 암, 사망 위험 등에 대한 경고문이 추가되면서 사용에 제한이 있다.

| 가려움증까지 잡는 히스타민 H4 수용체 길항제 |

히스타민은 체내에서 필수 아미노산인 히스티딘으로부터 합성되거나 비만세포(mast cell)로부터 분비되는 물질로 여러 생리작용에 관여하는 물질이다.

사람 몸속에서 히스타민은 4가지 히스타민 수용체(H1~H4)를 통해 작용한다. 예를 들어 히스타민이 ‘H1’에 결합하면 혈관이 확장되면서 코와 기관지 점액 분비가 늘어나 콧물, 코막힘, 재채기와 같은 증상이 발생한다.

이 같은 증상을 해결하려면 히스타민이 H1에 결합하지 못하도록 방해(길항작용)하는 합성 화합물을 사용하면 되는데, 그것이 바로 항히스타민제다.

히스타민 수용체 H1과 H2는 1960~1970년대 밝혀졌으며, H3와 H4는 각각 1983년, 2000년대에 존재가 알려졌다.

H1와 H2를 타깃으로 하는 블록버스터 치료제는 이미 존재하고 있다. 현재 대부분의 알레르기 비염 치료제는 H1을 타깃으로 하는 항히스타민제(지르텍 등)이며, H2에 작용하는 대표적인 치료제는 위장약 잔탁 등이 있다.

히스타민 H4는 염증세포의 이동과 활성을 조절하고 가려움 신호전달을 조절하는 수용체로서 아토피피부염의 병리적요인을 근본적으로 해결할 수 있는 타깃으로 평가되고 있다. 하지만, 현재까지 H4에 작용하는 치료제는 개발되지 않았다.

NH증권 리포트(2018)에 따르면 2011년 존슨앤드존슨(J&J)은 H4 수용체 억제제  JNJ39758979로 아토피 임상 2상을 시도했으나, 무과립구증 부작용 발생으로 개발을 중단했다. 이후 화이자에서 스핀오프한 영국계 바이오벤처 지아코(Ziarco)가 ZPL389 임상 2a상을 진행했지만, 1차 평가 변수인 가려움증 감소를 달성하는데 실패했다. 이후 노바티스가 2016년 지아코를 인수해 새로운 2상 디자인으로 개발 중인 것으로 알려졌다.

| JW1601 글로벌 임상 2상 진입 |

지난해 12월, JW중외제약이 피부질환 분야 글로벌 기업인 덴마크 레오파마에 기술수출한 아토피 신약후보물질 JW1601이 글로벌 임상 2b상에 진입했다. 레오파마가 주도하는 이번 임상에서 첫 환자를 등록한 것이다.

JW중외제약은 지난 2018년 전임상 단계에 있는 JW1601을 레오파마에 총 4억200만 달러 규모로 기술 수출했다. 레오파마는 당시 아토피피부염 연고제와 항체 치료제를 확보하고 있었으며, 경구용 신약후보물질인 JW1601를 도입하며 포트폴리오 확대 전략을 펼쳤다.

경구제로 개발하고 있는 JW1601은 히스타민 H4 수용체에 선택적으로 작용해 염증과 가려움증을 억제하는 이중 작용기전을 갖고 있다.

레오파마 글로벌연구개발 담당 수석 부사장인 조지 뮬러(Jörg Möller) 박사는 이번 임상 진입과 관련해 "경구 제형의 JW1601 전임상 시험에서 가려움증에 대한 결과가 고무적이었다“며 기대감을 보였다.

임상시험은 중등도~중증의 아토피 피부염을 앓고 있는 성인을 대상으로 하며, 16주간 경구 투여한 후, JW1601 투약군과 위약군을 비교해 유효성 및 안전성을 평가한다. 임상은 유럽, 북미, 일본 및 호주 등에서 시행될 예정이다.

특히 약물 유효농도를 파악하기 위한 2a상 없이 바로 2b상을 진행해 개발에 속도를 낼 전망이다. JW1601의 임상 1상 시험에서 실험실적인 지표 변화를 통해 약물 유효농도를 파악했기 때문이다.

한편, 시장조사 기관인 글로벌데이터에 따르면 전세계 아토피치료제 시장은 지난 2016년 45억75백만달러(약 5조4천억원) 규모를 기록했으며, 2024년엔 73억달러(8조8천억원) 규모로 급성장할 것으로 예상되고 있다. 국내의 경우 아토피 피부염 관련 시장 규모는 5,000억 원 이상인 것으로 추산된다.